作者：吴小瑛 合伙人、英德生化部经理、资深专利代理师
2020年11月21日美国食品和药物管理局(FDA)批准了“抗体鸡尾酒”疗法的药物紧急使用授权，即将特异性针对新冠病毒抗原SARS-CoV-2 spike protein的两种单克隆抗体药物casirivimab和imdevimab联用，用于治疗新冠轻症、中症感染者。11月初，FDA就已经紧急批准了单抗药物bamlanivimab，用于治疗新冠肺炎轻症、中症感染者。近些年抗体药物的研发热潮高涨，不断掀起热点技术，例如抗体药物偶合物、双特异性抗体、免疫抑制性抗体。抗体获得专利保护无疑是抗体药物商业化的重中之重。随着中国专利审查对于补充数据要求的放宽，新颖性和创造性将是单克隆抗体能否获得授权的最重要考核指标。本文结合2021年1月15日即将生效的专利审查指南修订版，基于单克隆抗体的几种撰写方式，分别阐述抗体的新颖性和创造性的评价标准。
一、新颖性
1. 规定
如果现有技术的抗原与发明涉及的抗原具有相同的表位，即推定已知抗原的单克隆抗体能与发明涉及的抗原结合。在这种情况下，该单克隆抗体的发明不具有新颖性，除非申请人能够根据申请文件和/或现有技术证明，权利要求的抗体与现有技术的抗体的确不同（审查指南第二部分第十章9.4.1）
2. 案例：复审决定号112980，签发日：2016.8.10
涉案专利申请的权利要求1的一个技术方案为“仅与完整的降钙素原1至116(SBQ ID NO：1)选择性结合的抗体，……。”
合议组的观点：对比文件1公开了能选择性结合完整的前降钙素1-116的单克隆抗体或多克隆抗体。对比文件1已经明确指出第一单克隆抗体所结合的前降钙素是一种由116个氨基酸组成的肽，而且根据现有技术尚未有反例证实该116个氨基酸残基组成的肽与本申请中SEQ ID NO:1所示的氨基酸残基序列之间存在差异，而且根据本申请说明书第14-15页中有关抗体制备的记载本领域技术人员也无法将权利要求1所述的选择性结合抗体与对比文件1所述的第一单克隆抗体区分开来，因此，权利要求1不具备新颖性。
二、 创造性
（一）杂交瘤细胞定义的单克隆抗体或者抗原、表位和/或功能/性能参数定义的单克隆抗体
1. 规定
如果抗原是已知的，并且很清楚该抗原具有免疫原性，那么该抗原的单克隆抗体的发明不具有创造性。但是，如果该发明进一步由其他特征等限定，并因此使其产生了预料不到的效果，则该单克隆抗体的发明具有创造性。（审查指南第二部分第十章9.4.2.1（5））
2. 案例：复审决定第123037号，签发日：2017.4.28
涉案专利申请的权利要求1：
“人源化抗体，该抗体具有包含单克隆抗体1D5的VL CDR1和VH CDR1、VL CDR2和VH CDR2、VL CDR3和VH CDR3的氨基酸序列，或者保持所述单克隆抗体1D5的结合特异性并与所述单克隆抗体1D5特异性结合相同表位的氨基酸序列，所述单克隆抗体是由美国典型培养物保藏中心保藏的登录号为PTA-5958的杂交瘤所产生，并且所述单克隆抗体与天然的人FcγRIIB的细胞外域特异性结合，所述结合的亲和力大于所述抗体与天然的人类FcγRIIA的细胞外区域结合的亲和力。”
对比文件1公开了两种鼠源单克隆抗体2B6和3H7，其能够特异性结合天然的人FcγRIIB的细胞外结构域，且结合的亲和力大于所述抗体与天然的人FcγRIIA的细胞外结构域的亲和力，其中2B6由杂交瘤PTA-4591分泌；3H7由杂交瘤PTA-4592分泌。对比文件1还提到所述单克隆抗体可以是人源化的。
合议组的观点：在对比文件1公开的在分泌鼠源抗FcγR II B单克隆抗体2B6和3H7的杂交瘤基础上，依据抗体领域常规的杂交瘤制备技术以及对比文件1公开的通过供体CDR移植获得人源化抗体的方法，本领域技术人员容易制备不同的、具有相同或相似结合特性的分泌抗FcγR II B单克隆抗体的杂交瘤，并同时将所述抗体人源化。本申请涉及的分泌单克隆抗体1D5的杂交瘤仅是从众多分泌抗FcγR II B单克隆抗体的杂交瘤中的一种常规选择，且涉及单克隆抗体1D5的人源化抗体也没有取得预料不到的技术效果。因此，权利要求1不具备创造性。
（二）抗体结构（序列）限定的单克隆抗体
1. 规定：
对于用序列定义的抗体权利要求，一般采用“三步法”来判断是否显而易见。如果通过“三步法”可以判断出单克隆抗体的结构对本领域技术人员来说是非显而易见的，则该单克隆抗体具有创造性，此时不要求该单克隆抗体一定具有预料不到的技术效果。（指导意见2019年）
如果抗原是已知的，采用结构特征表征的该抗原的单克隆抗体与已知单克隆抗体在决定功能和用途的关键序列上明显不同，且现有技术没有给出获得上述序列的单克隆抗体的技术启示，且该单克隆抗体能够产生有益的技术效果，则该单克隆抗体的发明具有创造性。（审查指南修订版，第二部分第十章，第9.4.2.1（6），2021.1.15起实施）
2. 案例：复审决定号236715，签发日2020.12.1
涉案专利申请的权利要求1：用作药物的抗肾上腺髓质素抗体或结合肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段或结合肾上腺髓质素的抗ADM非Ig蛋白骨架，其中所述抗体或片段或骨架结合肾上腺髓质素的N端部分的第1-21位氨基酸：YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTC，其中所述抗体或片段或骨架是单一特异性的，并且其中所述抗体或片段或骨架结合含有肾上腺髓质素N-末端第1位氨基酸的表位，其中重链包含以下序列：SEQ ID NO:1所示CDR1；SEQ ID NO:2所示CDR2；SEQ ID NO:3所示CDR3且轻链包含以下序列：SEQ ID NO:4所示CDR1；SEQ ID NO:5所示CDR2；SEQ ID NO:6所示CDR3。
合议组的观点：对比文件1及现有技术均没有启示具有权利要求1限定的SEQ ID NO:1-3所示序列的CDR1-3，和SEQ ID NO:4-6所示序列的CDR4-6的抗体或其结合片段，且其抑制ADM的效果是特定的，这种特定的抑制效果在治疗中能够产生有益的效果，因此本领域技术人员基于对比文件1不能预期获得具有说明书所述效果且CDR可变区明显差异的其他抗体，也就没有动机采用常规抗体制备技术进行尝试，因此，相对于对比文件1和公知常识的结合，权利要求1要求保护的技术方案是非显而易见的，权利要求1具有突出的实质性特点，符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
随着蛋白质测序技术的飞速发展，使得越来越多的单克隆抗体权利要求可采用诸如CDR序列的方式来定义抗体。2021年1月15日起即将生效的审查指南修订版，将更新序列定义的单克隆抗体的创造性评价规则。中国审查标准的更新使得生物技术公司更加明确地了解治疗性单克隆抗体的审查原则，从而更有针对性地撰写高质量的申请文件以提高授权可能性。